某些血浆蛋白增强小胶质细胞的吞噬作用和代谢

远非静态屏障，大脑与血液之间的广泛接口正逐渐被视为一个活跃的边界，不仅阻止某些蛋白质进入，还允许其他蛋白质进入（2024年10月会议新闻）。一旦穿过这道屏障，一些旅行者发现自己处于一种特殊类型的小胶质细胞的掌控之中，这是10月2日在bioRxiv上发布的一篇预印本论文的结论。通过荧光标记小鼠血浆蛋白质组，由加州斯坦福大学Tony Wyss-Coray领导的科学家们发现，某些亚群的小胶质细胞容易内化血浆蛋白，这些细胞在下丘脑、丘脑和海马区最为丰富。

• 血液中的循环蛋白会刺激一小部分小胶质细胞。

• 它们增强了这些细胞的代谢、吞噬作用和抗原呈递。

• 这些小胶质细胞位于下丘脑、丘脑和海马区。

反过来，小胶质细胞似乎也从中受益，提高了代谢和吞噬作用。肝脏蛋白ApoA-I特别擅长增强后者。总体而言，这些发现表明，大脑驻留免疫细胞从血液中循环的蛋白质中接收信号。“这项研究是小胶质细胞信号传导和调节领域的令人兴奋的新补充，特别是血液中的信使如何与大脑驻留免疫细胞沟通。”德国神经退行性疾病中心的Róisín McManus评论道。

此前，Wyss-Coray实验室报告称，在年轻、健康的 mice 中，许多血浆蛋白通过受体介导的内吞作用被内皮细胞主动运输到大脑（2020年7月新闻）。这些发现表明，循环因子可能强烈影响大脑功能和健康。

为了研究这一点，第一作者Nannan Lu及其同事关注了大脑驻留免疫细胞。他们收集并汇集了数十只小鼠的血浆，然后用荧光染料NHS-Atto647N化学标记整个蛋白质组。然后，他们通过尾静脉注射将标记的血浆注入3个月大的健康小鼠体内。20小时后，从六个不同脑区分离出的小胶质细胞含有该染料。下丘脑中的摄入量最高，15%的小胶质细胞含有标记蛋白。丘脑中有10%，海马区有6%的小胶质细胞含有血浆蛋白，而小脑、纹状体和皮层中小于3%的小胶质细胞含有这些蛋白。

血浆阳性？ 将荧光标记的血浆蛋白注入小鼠尾静脉20小时后，大多数小胶质细胞忽略了这一供应（左图），但有些小胶质细胞却吸收了这些蛋白（右图白色部分）。血浆蛋白的摄取在注射后20至40小时达到高峰。通过第二次注射不同的荧光剂，研究人员发现几乎所有的第一次摄入的小胶质细胞也摄入了第二批，这表明它们不是偶然摄入这些蛋白的。与标记的血浆蛋白一起注射pH敏感染料揭示，至少一些内化的蛋白被分配到了小胶质细胞的溶酶体中。在下丘脑和海马区，这种摄取随着年龄的增长而急剧下降，2岁的小鼠相对于年轻小鼠减少了60%。

负载血浆蛋白的小胶质细胞与未负载的其他小胶质细胞距离毛细血管的距离相同，这表明靠近血管并不能解释这种摄取。那么，这些血浆阳性小胶质细胞（PPM）与血浆阴性（PNM）的兄弟细胞有何不同呢？为了找出答案，科学家们从小胶质细胞中分离并分类了带有或不带有标记血浆蛋白的小胶质细胞，然后进行了转录组学、蛋白质组学和脂质组学比较。

PPMs上调了参与免疫反应、趋化因子信号传导、趋化性、内吞作用和抗原呈递的基因。蛋白质组学指出了类似的上调途径，以及代谢相关蛋白的增加。脂质组学和代谢组学研究与此一致，表明与PNMs相比，PPMs增强了线粒体代谢功能。吞噬了血浆蛋白的小胶质细胞倾向于拥有更大的线粒体和溶酶体，在功能测试中表现出更活跃的吞噬作用。

人类大脑中是否存在类似的微胶质细胞？也许存在。通过搜索已发布的单细胞RNA测序数据集，科学家们发现了一小部分小胶质细胞，其转录组特征与吞噬了血浆蛋白的小鼠细胞相似。更重要的是，当他们在嵌合小鼠模型中注入荧光标记的血浆蛋白（该模型中的小胶质细胞已被人类细胞替代）时，观察到了类似的区域摄取模式，即下丘脑中的人类小胶质细胞摄取了最多的循环蛋白，其次是丘脑、海马区、小脑、纹状体和皮层。这表明人类小胶质细胞可以在大脑内的局部环境中发展出对血浆蛋白的食欲。

Lu及其同事研究了被小胶质细胞摄取的血浆蛋白种类及其对摄取这些蛋白的细胞活动的影响。许多内化的蛋白属于载脂蛋白家族，或者是血液凝固途径的一部分。但小胶质细胞很挑剔。虽然它们摄取了ApoA-I和ApoA-II，但不摄取转铁蛋白或白蛋白，这两种蛋白在血浆中含量很高。

载脂蛋白主要在肝脏和微生物群落中产生，而不是在大脑中，它们是高密度脂蛋白（HDL）复合物的一部分。这些外周蛋白已知可以通过由清道夫受体BI介导的跨细胞转运进入大脑。小胶质细胞在其表面表达这种受体，表明它们可能利用这种受体捕获ApoA蛋白。支持这一点的是，研究人员发现，在细胞培养中，针对清道夫受体的抗体可以防止ApoA-I被初级脑内皮细胞和小胶质细胞摄取。

在培养的人多能干细胞衍生的小胶质细胞中，ApoA-I抑制了脂多糖引起的促炎基因表达。ApoA-I还增强了小胶质细胞的吞噬作用，包括对荧光标记的纤维状Aβ的吞噬，这表明这些小胶质细胞可能有助于控制淀粉样斑块。

最后，在从ApoA-I敲除小鼠中分离出的细胞中，当小胶质细胞来自下丘脑时，荧光标记的髓鞘吞噬作用减弱，而来自皮层的小胶质细胞则没有这种现象。这与下丘脑中的一些小胶质细胞可能依赖于血浆蛋白，尤其是ApoA-I，以实现最佳吞噬作用的观点相吻合。向这些敲除小鼠注射重组ApoA-I恢复了摄取该载脂蛋白的小胶质细胞的吞噬作用。此外，摄取注入的ApoA-I的敲除小鼠小胶质细胞表达了大量与抗原呈递、免疫反应和吞噬作用相关的基因，而忽略ApoA-I的小胶质细胞则缺乏这种特征。

鉴于小胶质细胞对血浆蛋白的吞噬作用随年龄增长而减弱，McManus想知道这是否解释了为什么小胶质细胞的吞噬活性一般会随着年龄或疾病的发展而减缓。“有趣的是，研究这种通路在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中是否进一步受到调节，因为受损的小胶质细胞吞噬作用在这些疾病中起着重要作用。”她写道（PodleÅny-Drabiniok等，2020年）。她推测ApoA-I给药甚至可能具有治疗益处（下方评论）。

纽约西奈山医学院的Samuel Gandy指出，这些发现与之前的研究结果相符，这些研究表明ApoA-I对AD具有保护作用，反映在生物标志物水平、胆固醇代谢和认知功能上（Smach等，2011年；Lazarus等，2015年；Montañola等，2016年）。“这些研究表明，遗传和表观遗传通讯连接外围循环与大脑小胶质细胞功能的重要性。”他写道（Endres，2021年）。

Lu认为ApoA-I负责了一些由血浆蛋白介导的小胶质细胞变化，但并非全部。实验室正在进行的实验表明，其他血浆蛋白可能优先调节特定的小胶质细胞途径，例如抗原呈递。她说，未来的研究将探讨在衰老和疾病背景下，血浆蛋白质组的变化如何影响小胶质细胞的活动。

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